پدر مدونا او را در کلاس‌های پیانوی کلاسیک ثبت‌نام کرد اما بعداً مدونا به دلیل علاقه‌اش به تبدیل شدن به یک بالرین پدرش را قانع کرد که اجازه دهد در کلاس‌های باله شرکت کند.[۳۰] ولی بعد از شرکت در کلاس‌های باله، کریستوفر فلین معلم باله‌اش مدونا را متقاعد کرد که رشته رقص را دنبال کند.[۳۱] او بعداً در دبیرستان روچستر آدامز تحصیل کرد و در آنجا یک دانش‌آموز ممتاز و یکی از اعضای تیم تشویق شد.[۳۲][۳۳] پس از فارغ‌التحصیلی، او یک بورسیهٔ تحصیلی رقص از دانشگاه میشیگان را دریافت کرد و در تابستان در جشنواره رقص آمریکا در دورهام، کارولینای شمالی تحصیل کرد.[۳۴][۳۵]

در سال ۱۹۷۸، مدونا دانشکده را رها کرد و دوباره به شهر نیویورک نقل مکان کرد.[۳۶] او در مورد نقل مکان خود به نیویورک می‌گوید، «این اولین باری بود که با هواپیما سفر می‌کردم، اولین باری بود که تاکسی سوار می‌شدم. من با ۳۵ دلار در جیبم به اینجا آمدم و این شجاعانه‌ترین کاری است که تا به حال انجام داده‌ام.»[۳۷] طولی نکشید که او یک آپارتمان در محله الفبت سیتی در ایست ویلیج پیدا کرد.[۳۸] او هنگام کار در دانکن دوناتس و با گروه‌های رقص مدرن، شرکت در کلاس‌های تئاتر رقص آمریکایی آلوین آیلی پول کمی داشت و سرانجام با پرل لانگ در تئاتر رقص به اجرا می‌پرداخت.[۳۹][۳۵][۴۰] او همچنین زیر نظر مارتا گراهام، رقصنده و طراح رقص مشهور آمریکایی به تحصیل در حرفهٔ رقص پرداخت.[۴۱] مدونا به عنوان یک رقاص پشتیبان برای دیگر هنرمندان مطرح آغاز به کار کرد. شبی هنگام بازگشت از تمرین، دو مرد با چاقو به مدونا دست درازی و او را مجبور به انجام قضیب‌لیسی کردند. او در مورد این حادثه می‌گوید، «طعمی از ناتوانی من، این به من نشان داد که با تمام قدرتی که من از خودم نشان داده بودم، هنوز هم نمی‌توانم خودم را نجات دهم، هرگز نمی‌توانستم آن را فراموش کنم.»[۴۲]

در حالی که به عنوان خوانندهٔ پشتیبان و رقصنده برای هنرمند دیسکو فرانسوی پاتریک هرناندز در تور جهانی ۱۹۷۹ خود اجرا می‌کرد، مدونا عاشقانه با موسیقیدان دن گیلروی دوست شد[۲۹] و آن دو در یک کنیسه متروکه در کرونا، کوئینز زندگی می‌کردند.[۴۳] آن‌ها با هم نخستین گروه راک، بریک‌فست کلاب را تشکیل دادند و مدونا برای آن آواز می‌خواند و درام و گیتار می‌زد.[۴۴] در سال ۱۹۸۰[۲۶] و ۱۹۸۱[۴۵] او بریک‌فست کلاب را ترک کرد و به همراه دوست‌پسر خود در آن زمان استیون بری، به عنوان درامر گروه امی را تشکیل داد. این دو با هم شروع به نوشتن ترانه کردند، اما مدونا بعداً تصمیم گرفت خودش را به عنوان یک هنرمند تک‌خوان پیشرفت دهد.[۴۶] موسیقی او دی‌جی و تهیه‌کنندهٔ موسیقی مارک کامنز را تحت تأثیر قرار داد. پس از آن کامنز ترتیب جلسه‌ای بین مدونا و سیمور استین بنیانگذار سایر رکوردز را داد.[۴۵]

پس از آنکه مدونا با سایر قرارداد تک‌آهنگ بست، نخستین تک‌آهنگ او، «همه» در اکتبر ۱۹۸۲ و تک‌آهنگ دوم «آزرده شدن» در مارس ۱۹۸۳ منتشر شد. هر دو به هیت‌های بزرگ در کلاب‌های ایالات متحده تبدیل شدند و به جایگاه سوم جدول ترانه‌های داغ دنس کلاب که توسط مجلهٔ بیلبورد (مجله) گردآوری می‌شود، رسیدند.[۴۷] پس از این موفقیت، او آغاز به ساخت نخستین آلبوم هم‌نام خود، مدونا کرد که اصولاً توسط رجی لوکاس از وارنر برادرز تهیه شده‌است. با این حال، او از ترانه‌های تکمیل‌شده راضی نبود و با تکنیک‌های تولیدی لوکاس مخالف بود، بنابراین تصمیم گرفت که کمک بیشتری برای ضبط آلبوم را در دست بگیرد.[۴۸] در این مدت، مدونا با هنرمندژان میشل باسکیا قرار می‌گذاشت اما به دلیل اعتیادش به مواد رابطه‌اش را با او قطع کرد.[۴۹]

مدونا با دوست پسرش جان جان «ژله‌بین» بنیتز آشنا شد و از او برای پایان دادن به تولید آلبوم کمک خواست.[۴۸] بنیتز بیشتر قطعات را ریمیکس کرد و «تعطیلات» را تهیه کرد که سومین تک‌آهنگ مدونا و نخستین موفقیت جهانی او در ده جایگاه برتر جدول‌ها بود.

محبوبیت مدونا در ماه نوامبر سال ۱۹۸۴ با انتشار دومین آلبوم استودیوی خود مثل یک باکره به صورت جهانی افزایش پیدا کرد. مثل یک باکره نخستین آلبوم یک زن بود که بیش از پنج میلیون نسخه در ایالات متحده به فروش رفت. این آلبوم بعداً گواهی الماس را تأیید کرد و بیش از ۲۱ میلیون نسخه در سراسر جهان فروخته شد. دو تک آهنگ نخست آلبوم مثل یک باکره و دختر مادی به شماره ۱ و ۲ در بیلبورد رسیدند. مدونا هنگامیکه که روی ویدئو کلیپ دختر مادی کار می‌کرد با شان پن آشنا شد و در سال ۱۹۸۵ با او ازدواج کرد. همچنین مدونا نخستین حضورش را در سینما با نقش کوچکی بعنوان یک خوانندهٔ کلوپ در فیلمبه دنبال تصورات آغاز کرد و بعد با نقش برجسته‌تری در ناامیدانه در جستجوی سوزان درخشید. در همان سال مدونا نخستین تور خود، تور باکره را آغاز کرد.

در سال ۱۹۸۶ مدونا و شان پن در فیلم سوپرایز شانگهای ظاهر شدند. اما این فیلم، فیلم موفقی نبود و نخستین جایزه تمشک طلایی را برای هر دوی آنان را به همراه داشت.

مدونا در سال ۱۹۸۶ سومین آلبوم خود آبی واقعی را منتشر کرد. این آلبوم به جایگاه ۱ در ۲۸ کشور جهان رسید که دستاوردی بی‌سابقه بود. از این آلبوم ۲۵ میلیون به فروش رفت. آبی واقعی توسط رکوردهای جهانی گینس به عنوان پرفروش‌ترین آلبوم یک زن در ده ۱۹۸۰ ثبت شد. سه تک آهنگ زنده به گفتن، پدر موعظه نکن و دلت را بگشای به شماره ۱ و تگ اهنگ‌های جزیره زیبا و آبی واقعی (ترانه مدونا) به شماره ۴ و ۵ در بیلبورد رسیدند. در سال بعد مدونا در فیلم اون دختره کیه؟ ظاهر شد موسیقی متن این فیلم در آلبوم اون دختره کیه (موسیقی متن)؟ منتشر شد که آهنگ‌های نگاه عشق (ترانه مدونا)، ایجاد اغتشاش و اون دختره کیه؟ از این آلبوم به شهرت رسیدند در همان سال مدونا تور اون دختره کیه؟ را آغاز کرد که توانست رکورد بیشترین حضور در یک کنسرت را بشکند.

در سال ۱۹۸۹ مدونا از شان پن جدا شد. او برای چهارمین آلبوم خود با افرادی نظیر پرینس و استیون بری کار کرد. آلبوم مانند یک نیایش به همراه نخستین تک آهنگش به شماره ۱ در بیلبورد و چارت‌های جهان رسیدند. در همان سال مدونا در فیلم سگ شکاری برادوی ظاهر شد و در سال بعد در فیلم دیک تریسی (فیلم ۱۹۹۰) درخشید. این فیلم برنده جایزه اسکار برای بهترین موسیقی متن شد که تمام آهنگ‌های آن توسط مدونا در آلبوم من از نفس افتاده‌ام خوانده شده بود. مدونا همچنین ترانه زودتر یا دیرتر را به همراه دیگر ستاره موسیقی پاپ مایکل جکسون (که به پادشاه پاپ معروف بود) در مراسم اسکار همان سال اجرا کرد. از این آلبوم آهنگ وگ به شهرت جهانی دست یافت در همان سال مدونا تور جاه‌طلبانه بلوند را آغاز کرد که دیویدی این تور برنده جایزه گرمی برای بهترین موزیک ویدیو در فرم بلند شد. از همین تور مستندی با عنوان راستی یا شهامت تهیه شد که فروش عالی پیدا کرد. در سال ۱۹۹۰ مدونا آلبوم برترین‌های خود را منتشر کرد که به فروش بیش از ۳۰ میلیون نسخه دست یافت و تبدیل به پرفروش‌ترین آلبوم برترین‌های یک زن شد. این آلبوم دارای دو تک آهنگ جدید به نام‌های عشقم را بیازمای و نجاتم بده (ترانه مدونا) بود که هر دو به شماره‌های ۱ و ۹ در بیلبورد رسیدند.